第五次“围剿”是蒋介石准备最充分的一次：准备的时间最足，主力北路军排以上7500余名军官全部轮训一遍；战略战术研究最细，悉心研究采用了持久战和堡垒主义的新战术；战争规格最高，他亲自挂帅总司令，调集了嫡系部队倾巢出动；部署军力最多，人数多达百万，其中50万兵力直接围攻中央革命根据地。红军实力悬殊，又失去了毛泽东的领导，在第一步就丧失了主动权，国民党部队迅速占领苏区北大门黎川。临时中央主要领导人博古和共产国际派来的军事顾问李德放弃了过去几次反“围剿”斗争中行之有效的积极防御方针，照搬苏联红军经验，先是实行进攻中的军事冒险主义，要求红军在根据地之外战胜敌人，遇到挫折后又实行防御中的军事保守主义，采取消极防御的战略方针和“短促突击”的战术，强令装备很差的红军同用新式武器装备起来的国民党军队打正规战、阵地战、堡垒战，同敌人拼消耗。尽管当时党内存在不少质疑的声音，但红军指战员依然遵循组织纪律原则，坚决执行命令，与敌人进行了硬碰硬的殊死决战。在随后的黎川、云盖山、大雄关、丁毛山、凤翔峰、三岬嶂、乾昌桥和广昌战斗中，除了凤翔峰、三岬嶂战斗中苦守阵地取得小胜外，红军在其他战役、战斗中均惨遭失利。在历次反“围剿”中战绩赫赫的红三军团，这次遭受了惨重的伤亡，红军和革命根据地遭受重大损失。临时中央机械地照搬照抄别国革命经验和“左”倾错误路线，使党的革命斗争遭遇了重大挫折。
在红军处于极端不利的形势下，战局似乎又出现了转机。参加“围剿”红军的国民党第十九路军公开宣布抗日反蒋，在东方前线掉转枪口向蒋介石集团反戈一击。10月26日，中共临时中央政府及红军全权代表潘汉年和国民党福建省政府及第十九路军全权代表徐名鸿在瑞金草签了《反日反蒋的初步协定》。11月20日，第十九路军将领蔡廷锴、蒋光鼐与国民党内李济深、陈铭枢等一部分反蒋势力，发动福建事变，在福州成立抗日反蒋的“中华共和国人民革命政府”，与苏维埃临时中央政府及工农红军代表签订《闽西边界及交通条约》，约定相互停止军事行动，确定边界，并恢复交通贸易关系。随后，从福建往根据地运送了大量食盐、布匹、药品、军械等物资，实际上部分地解除了对中央根据地的经济封锁。惊慌的蒋介石迅速从“围剿”中央苏区的北路军中抽调11个师入闽“讨逆”。周恩来、张闻天、毛泽东敏锐地发现，如果临时中央能在这个关键节点抓住机遇采取正确的策略，在军事上同第十九路军进行配合，将十分有利于粉碎国民党军队的第五次“围剿”。
11月24日，周恩来致电中央，指出红三、红五军团应趁敌不备侧击蒋介石入闽部队；张闻天认为，应在军事上与第十九路军采取配合行动；毛泽东向临时中央建议将战略防守转变为战略进攻，以红军主力突破敌军围攻线，突进到苏浙皖赣地区，与敌军“换防”，威胁敌之根本重地，打破国民党军队的“碉堡主义”与红军所处的困境。
但博古等认为蔡廷锴等的抗日反蒋行动是“欺骗群众”，又害怕丢失中央革命根据地，拒绝采纳上述意见，依然采取了消极防御的方针，在内线作战。最终，孤立无援的第十九路军在蒋介石的军事进攻和政治分化下很快瓦解，到翌年１月，历时53天的福建人民革命政府遂告失败，蒋介石继而完成了对中央根据地的四面包围。